Choroba Alzhaimera

Przyczyny powstawania choroby Alzhaimera do dzisiaj nie zostały poznane. Pierwszy raz zostały opisane w 1906 roku przez niemieckiego neuropatologa Alojzego Alzhaimera. W badaniach mózgów chorych post mortem znaleziono złogi – fibryle białkowe. Dawniej zakładano, że to one „zabijają” neurony, jednak dzisiaj uważa się, iż nie stanowią źródła choroby. Złogi w mózgu to płytki starcze, które są efektem walki organizmu z chorobą Alzhaimera. Produkowane w nadmiarze cząsteczki peptydy A-beta traktowane są jako odpady, które mózg próbuje wyrzucać ze swoich komórek.

Jedna z najważniejszych hipotez mówi o nadprodukcji lub nieprawidłowej akumulacji peptydu A-beta (amyloidu). Peptyd ten jest niezbędny dla prawidłowego funkcjonowania centralnego układu nerwowego. Jego funkcje nie są jeszcze całkowicie odkryte, ale wiadomo, że dzięki niemu właściwe funkcjonują mechanizmy odpowiedzialne w mózgu za wspomnienia. Jeżeli tego peptydu w mózgu jest za dużo lub jego forma uległa zmianie to rozwija się demencja, czyli utrata wspomnień.

Cząsteczki peptydu A-beta służą do aktywacji połączeń pomiędzy neuronami, które stanowią struktury dla kreowania i zachowywania pamięci. Im więcej połączeń wykreowanych przez peptyd A-beta tym mózg działa lepiej. Jednak nadmiar peptydu A-beta działa całkowicie odwrotnie, ponieważ zaczyna on uszkadzać połącznia pomiędzy neuronami.

W wczesnych formach choroby Alzhaimera (najczęściej u 40-sto latków) obserwuje się mutacje w obrębie białka prekursorowego APP. Z około 10% białka APP powstaje peptyd A-beta (mechanizmy jego postawania nie jeszcze zostały opisane). Zmieniana przez mutacje genowe budowa białka prekusorowego APP powoduje, iż powstałe z niego cząsteczki peptydu A-beta mają zwiększoną zdolność do agregacji (zlepiania się) i mogą być przyczyną powstawania złogów amyloidu w mózgu. Taki peptyd A-beta nazywa się peptydem zmutowanym.

U podstaw choroby Alzheimera są połączenia tego peptydu z jonami miedziowymi. Mózg zawiera około 9% miedzi skumulowanej w ludzkim organizmie. Jon miedziowy jest ważnym czynnikiem neurotransmisji, czyli przekazywania sygnału/informacji pomiędzy neuronami. Źródło sygnału zwane jest neuronem presynaptycznym, a odbiorca sygnału neuronem postsynaptycznym. Natomiast cząsteczka neuroprzekaźnika, która powstała w neuronie to sygnał. Szczeliny neuronu nadawczego sygnał, przez które ten sygnał jest wysyłany, wydzielają miedź. Pojawia się ona w przestrzeni wysłania neuroprzekaźnika tylko w trakcje wysyłania sygnału z neuronu źródłowego.

Peptyd A-beta występuje w kilku formach o różnej wielkości. Dwie najczęściej występujące formy to te mające 42 (zwany 1-42) i 40 (zwany 1-40) aminokwasów w swoim łańcuchu. Peptydy te mają zdolność wiązania jonów miedzi, co przyczynia się do generowania dużej ilości wolnych rodników. Występuje jeszcze jedna forma tego peptydu, zawierająca 38 aminokwasów (zwany 4-42), w której brakuje czterech początkowych aminokwasów (jest go najwięcej, około 50-60 %, występuje w mózgu). Wiąże on jon miedziowy najsilniej z całej trójki peptydów A-beta, przez co całkowicie dezaktywuje mechanizmy powstania wolnych rodników.

Metalotioneina III to białko bogate w cysteinę i związane z jonami metali (również z miedzią), które chroni komórki przed uszkodzeniami wolnorodnikowymi. Metalotioneina III jest głównym dystrybutorem miedzi w komórkach nerwowych i w przestrzeni pozakomórkowej. Usuwa nadmiar jonów miedziowych z peptydu A-beta mającego 42 i 40 aminokwasy, chroniąc mózg przed generowaniem wolnych rodników. Oznacza to, że metalotioneina chroni mózg przed toksycznością wolnych rodników, ale nie może usunąć miedzi z peptydu zmutowanego.

Główną rolą peptydu A-beta (4-42) prawdopodobnie jest wiązanie miedzi i przekazywanie jej do wnętrz neuronów. Odpowiada on za czyszczenie szczelin synaptycznych z jonów miedziowych. Dzięki temu jony miedziowe znajdują się w przestrzeni szczelin synaptycznych tylko wtedy, kiedy są potrzebne.

W badaniach stwierdzono, że pomimo zawansowanej choroby Altzhaimera peptydu A-beta jest dużo. Prawdopodobnie peptyd A-beta pełni funkcje ochronne przez regulowanie dystrybucji jonów miedziowych, co hamuje reakcje generujące wolne rodniki. Peptyd A-beta można nazwać ochroniarzem synaps (synapsa to miejsce komunikacji błony jednej komórki nerwowej z błoną komórkową drugiej komórki nerwowej). Peptyd ten umożliwia recykling miedzi w przestrzeni około neuronowej. Jeżeli podaż tego pierwiastka będzie zbyt duża, peptyd A-beta zwiąże miedź trwale i odłoży się w złogach białkowych, tzw. płytkach starczych w mózgu (tworzy się wysypisko śmieci w mózgu).

Prawdopodobnie ten mechanizm regulujący dystrybucję jonów miedziowych odgrywa ważna rolę w chorobie Parkinsona i Creutzfeldta-Jakoba.

Przedstawione hipotezy o roli peptydu A-beta i jonów miedzi opracował prof. dr hab. Wojciech Bal, kierownik Zakładu Biofizyki IBB PAN. Może to być przełomowe odkrycie w badaniach nad przyczynami powstawania choroby Alzhaimera.

autor zdjęcia Paweł Uchorczak
https://szkolakrajobrazu.pl/pawel-uchorczak